Idioma: Español
Fecha: Subida: 2021-07-14T00:00:00+02:00
Duración: 21m 07s
Lugar: Curso
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Prof. Juan Bueren Roncero

Gene Therapy for Fanconi anemia.

Descripción

Cell Therapy 2021 Summer Course

Transcripción (generada automáticamente)

Pues muy buenos días, muchas gracias a los profesor Moraleda y el resto de los organizadores de este estupendo curso, que desgraciadamente no podemos vivir de manera presencial, pero es bueno haberlo hecho al menos de manera virtual. Bien lo que voy a tratar de resumir en este cuarto de hora es el progreso del ensayo clínico de terapia génica, que estamos realizando en pacientes con anemia de Falconi, muy muy brevemente. La anemia de Jan con una enfermedad hereditaria; es una zona de baja prevalencia, es la más frecuente dentro de los diferentes síndromes de fallo de médula ósea, está asociada a mutaciones en cualquiera de los veintidos genes implicados, en una ruta denominada que es necesaria para la reparación del, en particular, para entre que se producen entre las cadenas del dni y, como consecuencia de ello, las células tienen inestabilidad genética y predisposición a la muerte desde el punto de vista clínico. El 70 por 100 aproximadamente de estos pacientes tienen anomalías congénitas, elevada. Predisposición al cáncer y de ahí que con la edad puedan desarrollar principalmente leucemia, mieloide aguda o displasia y tumores sólidos principalmente carcinomas escamosas de cabeza y cuello. Pero lo más característico de la enfermedad es el desarrollo temprano. Tiene lugar en aproximadamente 70, 80 por 100 de los pacientes. Durante la primera década podemos decir ciertamente la anemia de Falconi es una enfermedad asociada a un síndrome en las células madre, y esto le diferencia de todas las otras patologías, todos los otros enfermedades mono génicas, que se están tratando en este momento por terapia génica, por cuanto que en todas ellas. Las células afectadas son células maduras o células que afectan a el fenotipo de los progenitores comprometidos, pero incluso la célula renovable presente en la médula ósea. Existe un fenotipo claro en estos pacientes que hace que el número de células 34 en todos los pacientes está significativamente reduciendo en comparación al contenido de células madre neuronales, y esto es uno de los problemas principales, por cuanto que estas células son las dianas de el protocolo de terapia génica a desarrollar. Por el contrario, como uno de los fenotipos implicados a nivel de célula madre es el que está asociado a un defecto, prolifera activo. Si, como consecuencia de una reversión de la patología de la mutación patogénicas tienen lugar en este compartimento de células madre, es posible que el paciente poco a poco vaya normalizando el estado hematológico hasta alcanzar en algunos casos valores normales y algunos pacientes de por vida, y esto es algo que hemos recogido en una publicación que se realizó la semana pasada. En colaboración con el equipo del doctor Surrey obviamente el tratamiento de elección de los pacientes está basado en el trasplante de células madre de un donante sano y la probabilidad de éxito depende obviamente del grado de compatibilidad del donante y la patología del paciente, trasplantado pero es característico. Desgraciadamente, el trasplante de estos pacientes la incidencia de carcinomas escamosas de cabeza y cuello tienen anemia de Falconi, está aumentado del orden de 700 veces por encima de los valores que tiene una población no afectada por Franco ni esto aumenta todavía más en unos pacientes trasplantados y muy principalmente en aquellos que tienen enfermedad que desarrollan, por lo tanto, pues disponer de una alternativa terapéutica al trasplante se mostraba muy interesante. Obviamente. El primer lugar para los pacientes que no tienen un donante adecuado pero tal vez en un futuro como alternativa real al propio trasplante, proyectos en la actualidad se están desarrollando estrategias de terapia génica, ex vivo, con vectores virales en numerosas patologías. En nuestro centro estamos trabajando activamente en tres protocolos de terapia génica, todos ellos en fase clínica. La deficiencia de adhesión de tipo 1, la deficiencia de y la anemia de Falconi, que es la patología en la que nos vamos a centrar hoy todos estos protocolos, tienen como fundamento la colecta de las células madre de los pacientes, la corrección del defecto genético ex vivo y la fusión de las células, corregidas en el propio paciente con o sin quimio terapia para facilitar el injerto de las células, corregidas totalmente la práctica totalidad, se están realizando protocolos de quimioterapia, fusión no vamos a entrar hoy en los estudios preclínicos, realizados en los modelos animales para concentrarnos más bien en el desarrollo del ensayo clínico. Cuando empezamos esto hace cinco años nos encontrábamos con una gran cantidad de dudas; la primera, de las cuales era así seríamos capaces de recoger cantidades que tuvieran relevancia clínica para el desarrollo de un protocolo de terapia génica. No sabíamos en qué momento del desarrollo de la enfermedad habría que recogerlas si sería seguro, y si de alguna manera podríamos predecir qué pacientes iban a ser buenos. Movilizado de células madre a sangre periférica cuanto seguimiento parecía el más eficaz para realizar colectas significativas. En el protocolo de tratamiento. Está basado en esta primera etapa de movilización y colecta de las células después de un tratamiento sf priori las células de 34 codificadas, se corrigen mediante el vector que desarrollamos en el laboratorio vivo, bien frescas, después de criopreservación y en función de la ventaja selectiva que esperaríamos, observar de las células madre, corregidas, iniciamos el ensayo clínico sin ningún tipo de condicionamiento. En relación a la primera pregunta, si seríamos capaces de recoger células 34, nueve de los 11 pacientes que tratamos con esta combinación de factores de crecimiento, movilizaron más de cinco 34 litros de sangre periférica y, por lo tanto, fueron los pacientes que se pudieron tratar por terapia génica, dos pacientes no movilizaron, que fueron precisamente los pacientes de mayor edad, con 14 15 años. Una observación muy significativo e irrelevante. Este ensayo clínico fue la conclusión de que todos los pacientes que contenían más de 30, 34 por micro en la médula ósea, antes de comenzar el proceso de movilización movilizaron cantidades importantes de 34 a sangre periférica que facilitaron la conecta y tratamiento ulterior por terapia génica y los resultados. En detalles, se muestran en esta publicación que salió la semana pasada. En la segunda pregunta de relevancia tenía que ver con la, si sería posible insertar células corregidas de los pacientes en ausencia de acondicionamiento, si este protocolo sería seguro si existiría un número muy grande de células, corregidas e infundir a los pacientes para que pudieran y en qué momento el desarrollo de la enfermedad habría que realizar esta fusión para organizar esto, pues pusimos en marcha una sala blanca en nuestras instalaciones. El primer paciente que se infundió se realizó el tres de marzo del año 16 en el Hospital Niño Jesús. Bajo la dirección del doctor William Sevilla se han realizado ya el tratamiento de los nueve pacientes previstos. Las eficacia de corrección, bien en función de la determinación del número de copias del virus o de los niveles de resistencia de los progenitores, pusieron de manifiesto que, en promedio, la heterogeneidad conseguíamos eficacia en aproximadamente el 50 por 100 de los progenitores con grados de correlación eficacia de traducción y corrección del fenotipo medido por resistencia a un agente tóxico; una muy buena coordinación y los ocho pacientes tratados incluidos en el ensayo clínico. Pudimos infundir cantidades que estaban a entre 48.634, corregidas por kilo de peso y un 1.700.000. Lo que muestran estas figuras es la evolución de la proporción de células; corregidas en sangre periférica en función del tiempo poste infusión y estén en el paciente, que se infundió con menos células, y de manera inesperada también el paciente, que se infundió con más células, corregidas, pudimos observar un aumento progresivo, desde luego, después de un periodo de latencia donde apenas observaba corrección de células, un aumento progresivo de células, corregidas en sangre periférica, que en algunos de los casos están en valores por encima del 50 por 100 en el caso de este paciente. El 70 por 100 de las células que circulan en sangre periférica están ya son células ya corregidas de efectos genéticos, y a fecha de hoy son cinco de ocho los pacientes que cumplirían los criterios de eficacia en función de las obras. Obviamente pudimos demostrar que no había riesgos en el patrón de integración del antivirus terapéutico. En el genoma de los pacientes pudimos demostrar la traducción de células madre mató poéticas capaces de generar cualquiera de los linajes que estábamos observando en sangre periférica. Esto nos permitía plantearnos la siguiente pregunta, relacionada con la posibilidad de que este protocolo de infusión de células, corregidas en pacientes, no condiciona acondicionados fuera suficiente para corregir el fenotipo de las células o corregir las clínicas de los pacientes si, con relación al fenotipo celular pudimos demostrar que a medida que el injerto de células corregidas iba aumentando. También ha aumentado progresivamente la proporción de células progenitoras Sebastopol y éticos. En este caso que se hacían resistentes a la gente tóxico, y de manera paralela a este aumento de la resistencia de las células observamos una disminución en la proporción de linfocitos de aberraciones cromosómicas después de que estas células se pusieran en contacto con otro agente tóxico. Como es tiempo estudios realizados en el laboratorio del doctor Jordi sus raíces, se pudo comprobar que esto era así y alguno de estos pacientes incluso tiene niveles de células no aberrantes. Después de la exposición a este agente tóxico, que indicarían, pese a este paciente, se hicieron diagnóstico ni en este momento se se diagnosticara como un paciente, no desde el punto de vista clínico, lo que no estaría positiva. Se muestra es la evolución del fallo de médula ósea aquí ilustrada, con el contenido no corregidos genéticamente, y, por otra parte, la evolución del número total de corregidos genéticamente. Después de realizada la infusión de las células, si todos los casos se puede ver, el aumento exponencial de células, corregidas, pero también se puede ver cómo en algunos pacientes este aumento no llegaba a compensar la disminución en el número de no corregidos, bien por qué el número de células era muy escaso, porque los pacientes estaban tratando en fases más avanzadas de el fallo de médula ósea. Sin embargo, en estos dos pacientes se puede ver claramente cómo, antes de que hubiera ya números anormalmente bajos, depósitos, corregidos de ricos, hitos no corregidos, ellos que estaban corregidos, podrían compensar, estén. Esto se ve quizá más claro desde el punto de vista del fallo de la médula ósea, cuando vemos la evolución de los diferentes linajes en sangre periférica. En diferentes momentos, en función del grado de injerto de las células, corregidas en sangre periférica, vemos que estos dos pacientes, en donde fue más precoz podemos observar una reversión clara de la disminución progresiva de la niña, de estos pacientes y una estabilización a menos estabilización de contenido de los linajes, mieloide y plaquetas. De manera que hemos aprendido en estos cinco años hemos aprendido que este protocolo es un protocolo seguro, muy en particular. Por qué no se realiza ningún tipo de tratamiento con quimioterapia? Las inserciones del vector son seguras. Podemos predecir qué pacientes podremos hacer terapia génica, con altas probabilidades, de que las células. Sabemos que aunque no hagamos acondicionamiento infusión la gran ventaja selectiva que tienen las células madre corregidas, permite el injerto de las mismas en los pacientes y que como consecuencia del injerto, si se hace, en estadios precoces del fallo de médula ósea se puede tener. Este incremento progresivo nos permite estabilizar o revertir el fallo de una opción en función de los resultados obtenidos en este primer ensayo clínico ahora bajo la esponsorización, de forma que la empresa farmacéutica a la que hemos licenciado nuestro antiviral, se ha iniciado. Una estudio en fase 2, un estudio ya global, internacional, donde se han tratado nueve pacientes al ser más precoz. Las dosis de células 34, que se han podido recoger, son más altas. Lo que se está observando es que en estos pacientes la respuesta que se está teniendo es una respuesta más parecida a la que teníamos en los pacientes que trataba con más células, y en estadios más precoces de la enfermedad. En definitiva, si ésta es la evolución del fallo de médula ósea, el tratamiento dual ideal basado en el trasplante único suele realizarse en estadios avanzados de la enfermedad. La recuperación hematológica rápida. Mediante la protocolo de terapia génica que tenemos propuesto proponemos intervenir en fases tempranas del desarrollo para estabilizar o lentamente el fallo de los pacientes. El hecho de que los pacientes no estén acondicionados implica una hospitalización muy paciente a los dos o tres días después de realizar infusión puede salir del hospital y, desde luego, pues no es previsible que existan ni reacciones contra huésped. No es previsible que como consecuencia de esto, aumente, sino si acaso disminuya la incidencia de carcinomas famosos y, desde luego, si el tratamiento no fuera exitoso esto no vendría un posterior tratamiento mediante trasplante a los pacientes, pero, por supuesto, a fecha de hoy todavía esto ha de ser considerado como un ensayo experimental. Los estudios preclínicos ya se publicaron a finales del año 2019, junto a esta publicación pudimos también demostrar en un estudio, fundamentalmente realizado por la doctora con un estudiante postdoctoral, que nuestro momento está en una ilusión que Francisco Román, que es un modelo experimental, la terapia génica, no ya de adición del gen sino de edición mediante sistemas de tres parkas, es una alternativa muy a considerar, máxime teniendo en cuenta resultados que se están obteniendo recientemente en nuestro laboratorio, y si ya para terminar, solamente para abrir boca, estos resultados todavía no están publicados, pensamos enviar este trabajo en los próximos días es una colaboración con con la Clínica Universitaria de Navarra y el Complejo Hospitalario de Navarra, donde mediante estudios les hemos podido demostrar que el programa transcripción de efectivo que está presente en las células. Extender los pacientes con y se programó como consecuencia de la terapia génica y estas células adquieren un programa que las convierten en prácticamente diríamos, en células; con un fenotipo, transcripción al característico de un donante y, por supuesto, para terminar, agradecer a las personas, o al menos algunas de ellas por cuestiones de tiempo en los que han participado; en el estudio a Paula Río por supuesto, y Susana Navarro; nuestro laboratorio; investigador principal, investigador clínico principal, el doctor Julián Sevilla, su colaboradora, muchos otros colaboradores de Jesús del Hospital Vall d’ Hebron, en particular la doctora Heredia, que fue y ensayo de movilización, y muchos otros colaboradores tenga sala blanca, proyecto europeo y por supuesto los colegas de Pharma pues gracias a ellos están consiguiendo expandir este ensayo clínico, si confiamos que en algún momento pueda estar registrado en agencias reguladoras europeas y americanas. Muchas gracias. Confío que haya sido vuestra atención y ahora, pues estaría encantado de responder preguntas si las hubiera. Muchas.

Propietarios

Ana Gimenez Cayuela

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